在前面我们已经提到，还是在北伐战争进展顺利捷报频传之际，当时正在美国进行考察的孔祥熙看准“升官发财”的绝好时机已到，便于1926年冬天匆忙赶回国内，并迅速投身于当时的国民革命大浪潮中。最初，孔祥熙靠着他出色的理财能力，担任了广东省财政厅长，旋又兼任广东国民政府代财政部长等职，一时总掌国民政府的财政大权。此时，孔祥熙以其“最能把握时机”的敏锐洞察力，开始捕捉孙中山逝世后应该出现的政治新秀，并迅即将目光落到了当时正统率国民革命军大举北伐的总司令蒋介石身上。当然，孔祥熙的这种政治赌博，其最终的押宝决定，也还是孔夫人宋蔼龄作出的。
据说当年孔祥熙夫妇曾就孙中山身后谁为接班人问题，有过一段意味深长的对话。当时孔祥熙认为：“那不是秃子头上明摆着的事情吗？胡汉民、汪精卫、廖仲恺，不都是先生的副手么。还有那位老资格的张静江，也算一个。”夫人宋蔼龄打住他的话头说：“你的目光短浅了，问题不能只看表面。我看这个事情很复杂，你说得那四个人，我看都未必。”
“那依夫人之见呢？”孔祥熙忙问。
“我问你，如今谁在掌握军权？”宋蔼龄故意卖着关子。
孔祥熙当即一怔，搔着头皮半晌答道：“眼下握有军权的人，当然是黄埔军校校长蒋介石了。”
“正是他呀！”夫人宋蔼龄终于为丈夫的聪明惹出笑脸，“蒋介石这个人你可千万不能小看。他作事圆滑，上海青红帮那里又有一定的势力，眼下又军权在握。我看他这个人野心不小。恐怕最后最有实力接中山先生班的人，也就是他蒋介石了。”
孔祥熙听完再一琢磨，不禁也会心地笑了：“倒不是没有想到他，只是总觉得在党内老资格人物面前，他还有些嫩。不过眼下经夫人一提醒，我倒真觉得此事八九不离十了呢。”
但当时宋蔼龄尚有些发愁的是，一时找不到合适的门路靠上蒋介石。幸而后来，蒋介石死追宋美龄，才给了宋蔼龄和孔祥熙两口子一个难得的好机会。
再说蒋介石此时，正值年富力强之际。此前他已在孙中山先生在世时，以其卓越的军事才能深获孙中山的信任和倚重，并荣登了黄埔军校校长和国民革命军总司令的宝座。然而蒋介石毕竟是蒋介石，尽管已然一人之下万万人之上了，他的政治野心却并未因此得到满足或者遏止。恰恰相反，尤其是当孙中山逝世以后，蒋介石对政治权力的追求，一下便膨胀到了不可遏制的地步。自1924年黄埔军校创办之日起，蒋介石实际上就已经开始注重对自己队伍的培养了。首先，他在黄埔军校中物色了一大批亲信。于是这些人就成为他日后从事反革命政变的资本。北伐战争中蒋介石布置他的嫡系部队进兵东南各省，趁革命形势高涨和敌人内部激烈分化的时机，他收编了大量的军阀部队，扩大自己的武装近20万人。
1926年冬天，蒋介石到达南昌后，这里旋即成了拍卖革命的交易所。当时各派云集南昌活动，有亲美派政客王正廷、亲日派政客且同北洋军阀有密切关系的政界要员黄郭、张群等人，一时都成了蒋介石总司令部的座上客。美、英帝国主义联合起来，派它们的大买办虞洽卿到南昌和蒋介石谈判，以“反共灭共”为条件，允诺蒋到南京后援助蒋6000万元的巨款作军晌。于是，蒋介石于1926年12月21日在南昌向外国记者公开发表谈话，对“美国表示友谊”并要求美国给予援助。与此同时，日本也派遣大佐永见俊德、松室孝良到南昌与蒋介石密谈。其后1927年2月戴季陶和吴铁城二次被派往日本，与日本进行接洽，表示“中国人民永不反日。”在帝国主义和蒋介石加紧勾结的同时，蒋介石与奉系军阀之间的信使往来更加频繁。1927年1月27日，日本电通杜东京电中说：“中国南北妥协的机运，渐呈浓厚之状，双方常有代表往来，结局或将稳健的孙文主义，实现大团结”。
两湖江西之役以后，革命势力已由珠江流域发展到长江流域，并继续向黄河流域发展，武汉已成为革命的中心。为了进一步将革命形势推向新的高潮，加上两湖初下人心未定，急需政府坐镇领导以巩固胜利，安定民心。1926年11月26日，国民党中央政治会议决定迁都武汉。接着在广州的国民党中央委员和国民政府委员分两批北上。
在迁移过程中，由第一批到汉口的国民党中央委员和国民政府委员组织了中国国民党执行委员会和国民政府委员临时会议，代行最高职权。就在第二批从广州北上的国民党中央委员和国民政府委员到南昌后，原先赞成迁都武汉的蒋介石突然变卦，提出将国民党中央和国民政府留设南昌，并提出于1927年3月1日在南昌召开三中全会。
蒋介石的建议立即遭到国民党左派和中国共产党的反对，1927年1月1日，国民政府定都武汉。
同年3月10日至17日，国民党二届三中全会在武汉举行了正式会议，通过了《统一党的领导机关案》、《军事委员会组织大纲》、《统一革命势力决定议案》、《总政治部组织大纲》、《对人民宣言》《对农民宣言》、《对农民问题案》、《国民革命总司令条例》等一系列决议和宣言。
会议坚持了孙中山的三大革命政策，特别是支持了正在蓬勃发展起来的工农运动，尤其是湘、鄂、赣三省的农民运动。会议提高了党权，限制并削弱了蒋介石的权力，规定了军事委员会为国民政府之最高军事行动机关，它的一切决议、措施须经国民党中央执行委员会通过方能生效。总司令要对中央执行委员会负责。高级军官任免及作战动员令等，亦须经军委会决议并提交中执委通过然后再交总司令执行；而中执委常委会采取主席团制，实行集体领导。这实际上大大削弱了蒋介石在国民政府中的权力。大会给蒋介石以纪律制裁，免去了蒋介石、丁惟汾、陈果夫等右派分子的国民党中央各部部长的职务，并产生了有共产党人参加的武汉国民政府，但大会保留了蒋介石的国民革命军总司令的职务。
同月武汉国民政府增设实业部，任命孔祥熙为实业部部长。
可以说也从这时起，孔祥熙的立场就坚定地站在了蒋介石的一边。
自北伐军占领武汉、南昌等南方大都市以后，全国各地特别是南方各省的工农运动迅速发展起来。到1927年2月一3月间，全国工会会员由北伐前的120万增加到200万，并且建立和健全了各级工会组织，组织了工人纠察队，初步建立了自己阶级的武装。各地工人阶级积极配合北伐军，参加当地的解放斗争。其中仅上海的工人阶级就为解放上海，从1926年至1927年先后举行了三次武装起义，谱写了中国工人运动史上光辉的篇章。
随着城市工人运动迅速发展农村的农民也积极行动起来。为了加强对农民运动的领导，中国共产党在上海成立了农民运动委员会，毛泽东于1926年11月从广州到上海担任了中央农民运动委员会的负责工作。全国性的农民运动在湖南、湖北、江西、河南、陕西、四川、广东、广西、福建、安徽、江苏、浙江等省份迅速全国展开。
北伐战争的胜利以及全国工农运动的高涨，不仅使吴佩孚孙传芳等反动军阀纷纷溃败，而且极大地动摇了帝国主义在中国的统治基础。于是，它们一方面加紧对中国革命的干涉，一方面迅速寻找新的代理人。几乎是不约而同地，帝国主义及其军阀走狗们把目光集中在蒋介石身上。
蒋从南昌到安庆，他一路屠杀共产党人和工农群众，随后直奔南京、上海，准备执行更大的反革命叛变计划。
1927年4月1日，因与蒋介石有嫌隙而辞职赴法的汪精卫，由国外回到上海。当即由孔祥熙、宋蔼龄夫妇出面，邀请汪精卫下榻位于西爱威斯路的孔氏公馆。
当晚孔祥熙夫妇又在其寓所宴请汪精卫与蒋介石，以促成汪蒋会晤，“商谈合作”。蒋介石希望汪精卫能够留在上海参加他的所谓“清党活动”，汪精卫以为“政策关系重大，不可轻变，应该召开中央全体会议解决”。并与蒋介石、李宗仁、白崇禧等人决定于4月15日在南京召开国民党四中全会来解决“党事纠纷”问题。
1927年4月12日，蒋介石在上海发动血腥的“四·一二”反革命政变。
汪精卫回到武汉以后，以国民党“左派领袖”的身份出现，担任了武汉国民政府主席一职。同年4月16日，武汉国民党中央与国民政府发表声明，公开斥责蒋介石“四·一二”反革命罪行，并开除其党籍，免去其本兼各职。
于是，1927年4月18日蒋介石在南京成立了另一个蒋记国民政府。至此，蒋介石以南京为中心，占据了闽、浙两省全部和江苏、安徽两省的江南部分。
1927年4月22日，武汉的国民党中央委员和国民政府军事委员会委员，共计见人联名讨蒋，武汉与南京之间形成对峙局面。随后双方一齐开始争夺拥有重兵的冯玉祥，而冯玉祥本人对武汉、南京的两个国民政府均采取接纳的态度。
在武汉政府和南京政府对峙期间，孔祥熙竭力为蒋介石奔走效力。初夏的5－6月间，正值北方热浪袭人。孔祥熙冒着酷暑，不辞辛劳地奔走于沪、宁、豫、晋各地，帮助蒋介石拉拢冯玉祥、阎锡山等军阀，希望他们能够支持蒋介石的南京国民政府。
1927年6月20日-21日，冯玉祥与蒋介石、李宗仁、吴稚晖、胡汉民、张静江等在徐州举行特别会议，会商“分共”与宁汉合作问题。会议决定由冯玉祥通电武汉，并在电文中将武汉国民政府称为伪政府。当即冯玉祥致电汪精卫、谭延阁等人，攻击武汉地区的工农运动是“阳冒国民革命之名，阴布全国恐慌之毒”，“以致社会根本动摇，国民无一安宁”。冯还敦促武汉方面“设法使鲍（罗廷）归国，在武汉之国民政府委员，除愿出洋暂资休息之外，余均可合二为一”。宁汉双方“既异地而同心，应通力而合作”，最后冯玉祥希望武汉方面“速决大计，早日实行”。
至此，在孔祥熙的通力协作下，蒋介石的南京国民政府首功告成。
南京政府成立后，立即宣布将武汉政府司法、交通、财政部部长徐谦、孙科、宋子文等人一律免职，并责令其他各部部长应即表明立场。
同年4月20日，蒋介石命人封闭了宋子文在上海的办事处，当时担任武汉政府财政部部长的宋子文正在上海。面对蒋介石和南京政府强大压力，宋子文陷于极度恐慌之中。
适时，武汉国民政府不断派人来沪，促使宋子文回武汉。而南京方面则通过孔祥熙、宋蔼龄夫妇不断地给宋子文施加压力。宋子文每次去西爱成斯路孔宅时，都会陷人孔氏夫妇的“围剿”之中。最后不得已，宋子文躲入了莫里哀路宋庆龄的空房内，不想却又受到青红帮的监视。在巨大的压力之下，宋子文的立场开始动摇了。
经过一番权衡利弊之后，宋子文决定留在上海，开始倒向蒋介石一边，同意参加“宁汉合作”的活动。
1927年7月12日，宋子文带着蒋介石交予的使命回到了武汉，要求武汉国民政府的要员们抛开共产党和鲍罗廷，并同南京方面合作。宋子文同样将这一要求转达经宋庆龄，并声称这是他们的母亲、宋蔼龄及孔祥熙的意思。但当即遭到了宋庆龄的严辞拒绝。
就在此时，武汉政府汪精卫等人却同意了蒋的要求，并由宋子文密电孔祥熙。宋在密电中详细说明了汪精卫提出的几点保全面子的办法。孔祥熙将电文转给了蒋介石，蒋命孔祥熙于13日回电宋子文日：“告诉卖主，商人同意按所索取的要价支付。他希望再商定日期交货。”
1927年7月15日，汪精卫在武汉召集了“分共会议”，宣布正式和共产党决裂，并提出了“宁可枉杀一千，不可放过一人”的血腥口号。顷刻之间，大批的共产党人和革命群众惨死在反革命的屠刀之下。
至此，一场轰轰烈烈的大革命终于失败了。
但其后不久，国民党内部即发生新的勾心斗角。1927年8月13日蒋介石突然宣布下野，旋又辞去国民革命军总司令职务。同年9月28日，蒋介石东渡日本，随行有亲日派人物张群等人。
当彼之际，孔祥熙又开始四处奔波，各方为蒋说项。他“团结各忠实同志，苦心疏解，历时数月，极尽调护斡旋之力。”并与冯玉祥通电，呼吁国民党内部要以“精诚团结，共同合作”为主，孔祥熙的这一呼吁得到了全国各地的群起响应，一时间请求蒋介石回京复职的呼声愈来愈高。同年11月10日，蒋介石由日本回到上海。1928年1月，蒋介石再次出任国民革命军总司令一职。次月蒋又任国民党军事委员会主席，重新控制了国民党的党、政、军大全。
在这场南京、武汉势力的角逐争斗中，孔祥熙竭尽所能效忠于蒋介石，并多方为其奔走和周旋。终于，他以其尽心竭力的“忠诚”和办事的委婉温厚，博得了蒋介石的赏识和重用。