孙中山逝世前，没有指定接班人，因而在他逝世后，国民党内部形成了群龙无首的局面。为了争夺国民党的最高领导权，内部展开了明争暗斗。当时，有可能继承孙中山地位的主要有三个人，一个是汪精卫，他有着谋炸摄政王的光荣历史，又陪同孙中山北上，是起草和亲承孙中山遗嘱的人，俨然是一位顾命大臣，在政治上他基本上是个中间派。一个是胡汉民，孙中山北上后，被任命为代理大元帅，但他反对孙中山的联俄联共扶助农工的三大革命政策，是国民党中的右派。还有一个是廖仲恺，曾积极协助孙中山改组国民党，认真推行三大政策，是无产阶级的好朋友，国民党中著名的左派。汪、胡、廖三人，被人称为孙中山麾下的“三杰”。
在当时国共合作的情况下，谁要想成为最高领导人，首先要得到苏俄代表和中国共产党人的支持，同时也要得到军队领导人的协助。廖因左派关系，得不到国民党右翼的支持。胡汉民对平定“刘杨叛乱”不力，得不到许崇智的支持，加上平日尖酸刻薄，好骂人，党内恶感颇多，支持率也低。汪精卫在“一大”后支持“三大政策”，为人谦卑圆滑，长于调和，能左右逢源，既得左派支持，又避免右派的敌对。汪精卫回到广州后，一面到处做报告，介绍孙中山北上和逝世的情况，借以抬高自己的身价，一面又在言论和行动上表示左倾，以换取苏俄代表和中共的好感。在军事力量方面则极力拉拢蒋介石和许崇智。
1925年6月15日，国民党中央召开全体会议，决定废除总理制，改为委员制，中央执行委员会为最高领导机关。将大元帅府改组为国民政府，同年7月1日，广东国民政府成立，汪凭着起草遗嘱的身份、国民党“左”派头衔、同盟会老党员资格，当上了国民政府主席，后又被选为军事委员会主席和中央执行委员会主席，成为党政军最高领导人，陈璧君因而也成了第一夫人。胡汉民只担任了无事可做的外交部长。但汪精卫却故做清高姿态，再三辞谢，说难当此任。其夫人陈璧君也对人说，她不赞成自己丈夫负那种大任。对此事，邹鲁曾就汪的言行做过淋漓尽致的描述，
他在《回忆录》中写道:“那时政治会议的秘书是伍朝枢先生，因为事情重大，他特别郑重，对于发出的选举票，收回的选举票，每次都高声报告。在选举票朗读完毕后，他立起来说:发出选举票十一张，收回选举票十一张，选举汪精卫的十一票。他迟疑了一下，显得觉得有些奇怪，便故意又高声报告了一次:发出选举票十一张，收回选举票十一张，选举汪精卫的十一票。这样揭穿了汪精卫自己选举自己的伎俩，而汪也满面通红。”7月2日，汪精卫在10万广州军民参加的国民政府成立庆祝仪式上，庄重宣布:“国民政府当前的首要任务是挥师北伐，统一中国。”汪精卫的发言得到了在场军民的热烈欢迎，到处响起“拥护汪主席”的口号。汪精卫的国民政府遵守孙中山“联俄、联共、辅助农工”的三大政策，任命了一批共产党员担任政府的要职。
对于这种局面，国民党右派集团是极为不满的，决定对左派予以打击，妄图借暗杀手段，杀一儆百，造成恐怖气氛，把革命势力压下去。他们选中的第一个暗杀对象就是著名左派廖仲恺。为此，在胡汉民家中曾召开过11次会议，进行密谋策划，出席的有胡汉民、胡毅生、邹鲁、林直勉、吴铁城、孙科等，有人主张杀廖，有人只主张倒廖，会议无结果。后胡汉民的堂弟胡毅生及其死党朱卓文、梁鸿楷、魏邦平等人又在“文华堂”和魏邦平家中，多次密谋，组织了这次暗杀行动。香港英国政府答应资助二百万元，事成之后，梁鸿楷可以出任总司令，魏邦平可以担任广东省长。
1925年8月20日，廖仲恺在国民党中央党部门前被暗杀，同时遇难的还有中央监察委员陈秋霖。当天，即成立了由汪精卫、蒋介石、许崇智三人组成的特别委员会，有全权领导和处置一切。8月24日，汪精卫在蒋介石寓开特别委员会会议，决定翌日逮捕廖案嫌疑犯，他还在广州《民国日报》上发表《悼廖仲恺同志勖诸同志》和《悼陈秋霖同志》两文。从凶手陈顺身上发现了破案线索，对于这次事件，胡汉民是知情的。第二天，胡就去向汪精卫打听消息，汪对他的提问竟不予回答。第三天，又去探听，汪仍不作答。24日晚，胡汉民到陈璧君处打听，二人一直谈到三更，陈对他进行了抚慰，并留他住下，胡坚持冒雨回家。
25日，汪精卫下令逮捕廖案嫌疑犯林直勉、张国桢、梁士锋、胡毅生、林树巍、梁鸿楷、招桂章、早年与汪精卫情同手足的胡汉民、杨锦龙等。蒋介石派兵搜查了胡汉民的住所，当时胡住在德宜西路他大哥胡青瑞家中。这时胡毅生、朱卓文已逃之夭夭，只抓到一个林直勉，胡汉民也在搜查时，躲入附近一亲戚家中，只将胡青瑞带走。当天下午，经陈璧君等人去说情，才被释放。陈公博在《苦笑录》一书中回忆说:“胡先生因为兄弟被捕，那天仓皇避到他亲戚的家中，汪先生怕胡先生不安全，请他的夫人陈璧君陪他到黄埔军官学校暂住。汪先生后来告诉我，许汝为还想藉这机会杀胡先生，汪先生对于这个提议不赞成，说胡先生只负政治上的责任，不负法律上的责任，因此通不过。不过因此胡先生的威信大损，难于安居广州，及后算是由中政会（即国民党中央政治委员会）派他到莫斯科考查政治，暂离中国，而胡先生则认为这是一种放逐，引为终身之恨。”
胡汉民在危急情况下，又来到汪精卫家，汪不在家，他就请陈璧君打电话给蒋介石，询问究竟。蒋介石派侍卫长王世和带来一信，要陈璧君转交胡汉民。谓:“此事与先生无涉，仅毅生有嫌疑，故派人搜捕，”并将胡汉民带到了黄埔军校，以保护其安全为借口加以软禁。陈璧君也陪同来到黄埔，在此住了两天，以安慰胡汉民。当时陈璧君怀有身孕，大着肚子，往来奔走，胡汉民过意不去，第三天劝她回了家，并托她给汪精卫带去一信。
一星期后，蒋介石通知胡汉民，说根据鲍罗廷的建议，希望他去俄国休息休息，胡汉民心想，出去走走总比幽禁在黄埔好。同时，也可乘此机会对苏俄进行一番考察，就答应了这一要求。9月22日，胡汉民偕朱和中、李文范、杜松及女儿木兰等五人，乘俄国轮船去了苏联。
陈璧君在身怀有孕的情况下为胡汉民忙碌，这是因为他们之间有着不寻常的关系。本来胡汉民和汪精卫为莫逆之交，情似兄弟，二人既是同乡，又一起赴日留学，同时加入同盟会，成为孙中山的左右手。正如吴稚晖所言:“先生（孙中山）无胡（汉民）、汪（精卫）不盛。”特别是汪精卫在北京锒铛入狱，胡汉民为营救他尽了最大的努力，此情此恩陈璧君没有忘记。在查审“廖案”中，汪精卫、蒋介石都成了获益者，汪以国民党中央执行委员会的名义派胡汉民出国，除去了一个政治上的竞争者;蒋介石迫使许崇智出走上海，少了一个同他争夺军权的障碍。从而形成了汪主政、蒋主军的局面。这也为汪、蒋日后离合、争斗埋下了伏笔。10月2日，汪精卫就任黄埔军校党代表，5日他出席中央常务会议，辞去中央宣传部长职务，并推荐毛泽东代理宣传部长。1925年10月，汪精卫以国民政府主席的名义，发布了东征陈炯明的命令，汪精卫亲自任命蒋介石为东征军总指挥。汪精卫那时还没有想到这个默默无闻的蒋介石，居然会在一年后成为掌握国民党的实权人物。
同年11月，反共势力日益嚣张，国民党老右派谢持、邹鲁等，策动国民党中央执行委员和中央监察委员中的一部分人在北京西山碧云寺召开了一个反共会议，自称“国民党一届四中全会”，托庇于帝国主义和段祺瑞政权之下，并做出了一系列反革命决议案，其中心是反对中国共产党，对汪精卫处分是开除党籍六个月等。西山会议后，这些国民党右派即在上海另立中央，同广州国民党中央相对抗。对于西山会议派的猖狂进攻，汪精卫在广州《民国日报》撰文《我们应该怎样的努力》给予抨击。他说:“我们同志要反帝国主义的，便向左去;要生存于不平等条约之下，使中国永为次殖民地，以助成帝国主义之永保势力于世界的，便向右去，不必再用什么共产与反共的口号。因为，如果要做帝国主义走狗，不是将反共产三字便可作为护符。”随后又以孙中山忠实信徒的口吻大声疾呼:“只要是实实在在做唤起民众反抗帝国主义的工作，共产派也好，非共产派也好，便不愧为总理的信徒，也不愧为马克思的后觉。我们如果同在国民革命的战线上，而妄生共产与非共产的分别，以分散国民革命的势力者，绝非总理的信徒。”汪这些娓娓动听的言词，赢得了一些人的支持。
1926年1月1日，国民党第二次代表大会在广州召开，汪精卫为大会主席团成员，陈璧君仍是代表之一。1月17日，宋庆龄专程来广州出席“二大”，汪精卫派陈璧君亲去码头迎接。在国民党第二次全国代表大会上，对西山会议派抨击了一通的汪精卫，又退让了。会议只开除了邹鲁、谢持的党籍，通过了《弹劾西山会议决议案》，对国民党右派给予了一定的打击。会议选举汪精卫为中央执行委员会常务委员兼宣传部长、中央政治会议主席团委员、中央军事委员会常务委员、国民政府主席兼常务委员，为党政军最高负责人。陈璧君当选为中央监察委员会常务委员。蒋介石也当选为中央执行委员。1月20日，大会闭幕。当天，蒋介石就邀请汪氏夫妇，在张静江陪同下，游览了黄埔东南之海神庙。22日，陈璧君陪同宋庆龄参观了中山舰。24日，又陪同宋庆龄、陈洁如等，观看了蒋介石检阅第二师。
汪精卫品格过于清廉，他不搞“封官许愿”，对自己的部下要求很严，由于跟汪精卫干捞不到什么好处，所以愿意追随他的人就很少。汪精卫也不会用“结拜兄弟”等方法来拉拢有权势的人，蒋介石曾两次给汪精卫送去兰谱，希望和汪精卫结为“拜把兄弟”，但都被汪精卫婉言谢绝。国民党“二大”之后，围绕着革命领导权和革命同盟军问题的斗争日趋激烈。戴季陶曾“挥泪”上书汪精卫与蒋介石，要他们“团结”“救党”。但蒋介石随地位上升，野心更加膨胀，对于想走向权力顶峰的蒋介石来说，汪精卫是第一个需要排除的障碍，两人围绕中山舰事件进行了第一个回合的争斗。汪精卫与蒋介石在广州时期的合作也因中山舰事件而告终。
1926年3月18日，黄埔军校交通股长兼驻省办事处主任欧阳格到海军局传达了蒋介石的命令:调中山舰开赴黄埔候用。但3月19日中山舰开抵黄埔时，蒋介石却声称“并无调遣该舰之命令”。旋经李之龙请示蒋后，又将中山舰开回广州。中山舰往返广州黄埔间，均是奉命调动，而蒋却说是“无故移动”的“不法行动”。于是3月20日，蒋以防止中山舰“有变乱政局之举”为借口，擅自宣布广州戒严;派兵逮捕了李之龙，占领中山舰;并派兵包围苏联顾问团住宅和省港罢工委员会;扣留了黄埔军校和国民革命军第一军中的共产党员多人。这就是蒋介石一手制造的“中山舰事件”。蒋介石擅自镇压中山舰的跋扈行动，使汪精卫“怒气勃然”。
原来此时汪正在家养病，这天早晨陈公博慌慌张张跑来，诉说此事，接着谭延、朱培德也来了，并捎来蒋介石的一封信。大意为:共产党意图暴动，不得不紧急处置，请示主席原谅。一直蒙在鼓里手无兵权的汪精卫虽然对蒋介石专擅行事极为不满，却只能称病隐退。
当时的汪精卫气冲冲地说:“我是国府主席，又是军委会主席，介石这样举动，事前一点也不通知我，这不是造反吗?”说完就要去找蒋介石，经过陈璧君再三劝阻，汪对谭、朱说:“好!等你们回来再说罢，我在党有我的地位和历史，并不是蒋介石能反对掉的!”
第二天，汪又以军事委员会主席的身份，找来国民革命军几个军的军长，问他们敢不敢扣留蒋介石，这些人明知汪既无实力又无决心，不好和蒋反脸，都不表态。汪精卫也无可奈何，毫无办法。
3月21日晚，蒋介石来探视病况。22日，中央政治委员会于病榻前召集临时特别会议，讨论“中山舰事件”。汪精卫为了自己的面子，正颜指出:军事当局非奉党的领袖的命令，不得擅自行动，“我是革命政府和党的代表，这件事的发生我也有责任，我只责己不责人，一切均由我不能尽职所造成，我将引咎辞职。此事一切善后工作，均由蒋同志去办。”这话显然是给蒋介石听的。而蒋介石当时考虑自己羽翼尚未丰满，军队还没能全部控制，共产党的势力一时还镇压不了，便迫于舆论的压力假惺惺地作了一个自我检查，说什么“此事起于仓卒，其处置非常，事前未及报告，专擅之罪，诚不敢辞”。会上经过讨论，决定仍然联俄联共，释放被扣押的共产党人。工作上意见不同之苏联同志暂行离广，李之龙受特种嫌疑，应即查办，汪主席患病，应予暂时休假。
23日，汪精卫与陈璧君商议后决定，匿居养病，不再理事，并从原住所西华二路搬了出去。24日，在中央宣传部任职的沈雁冰去看望汪精卫，陈璧君正在指挥两个女仆整理东西，沈雁冰告诉汪，他要回上海去。汪苦笑一下说:“你要回上海，我不久也要舍此而去。天下事不能尽如人意，我们的事业没有完，我们后会有期。”31日汪精卫致蒋介石函。表示:“今弟既厌铭，不愿共事，铭当引去。铭之引去，出于自愿，非强迫也。”4月1日，陈璧君致函蒋介石。谓汪精卫隐居之目的，一是为了疗病，一是为了使蒋能反省一切。9日，蒋介石来函称:“譬有人欲去弟以为快者，或以为得计者，而兄将如之何?以弟之心推之，知兄必无负弟之意，然以上述之事实证之，其果弟为人间乎?抑兄早为人间乎?其果弟疑兄而厌兄乎?抑吾兄疑弟而厌弟乎?”并称:“自第二次全国代表大会以来，党务、政治事事陷于被动，弟无时不抱悲观，军事且无丝毫自动之余地。”汪认为此事有损他的威望，便以退为进，当即辞职。
16日，国民党中央执行委员会与国民政府委员会举行联席会议，改选中央政治委员会主席和军事委员会主席。两职分别被谭延、蒋介石取代。5月11日，汪精卫与陈璧君乘法国“安者号”再度出洋赴法国马塞，6月中旬，与曾仲鸣夫妇抵巴黎，住郊区农村。这种对蒋介石的无声抗议，得到了一些人的同情，继续维持着他的所谓“左派”的声誉。连蒋介石也假惺惺地发表声明，敦请汪精卫、胡汉民回广州主持党政。